1、已使用了敏感的临床试验模型,能够检测参照药与候选药的差异
应结合比对研究设计的敏感性,评估在拟外推的适应症人群中是否可能存在影响有效性和安全性的不确定性。如从一个疾病组到另一个疾病组(如自身免疫性疾病到癌症),疾病病理生理机制差别较大,其中PK和给药方案(剂量、频率、周期)等可能不同,这时可能需要额外的PK/PD研究或临床试验解决不确定性后方可支持外推。
2、临床相关的作用机制和/或相关受体相同
药物对研究适应症及拟外推适应症的作用机制应一致,如单克隆抗体同时具有Fab和Fc效应功能,可能通过配体阻断、受体阻断、受体下调、细胞耗竭(ADCC、CDC、或凋亡)和信号诱导等多种机制中的一种或多种机制联合而发挥临床作用。某些单克隆抗体可能会用于治疗多种疾病,此种情况下,应当很好的解析并确定每个适应症中单抗疗效的机制。
当存在不同适应症中药物作用机制不同或尚未充分认知的情况,应充分探索单克隆抗体体外功能的可比性,如存在显著体外功能差异,则需要进一步针对性非临床或临床比对试验数据来支持适应症外推。
3、经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征,并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题
结合比对研究的敏感性,评估在拟外推的适应症人群中,是否可能存在潜在影响安全性的风险,如存在影响安全性的不确定性,还应在上市后对潜在的罕见不良反应等进行监测。
不同疾病所致的免疫系统差别可使药物免疫原性不同, 一般来说,如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性,那么可以推断,在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征(如ADA升高或降低)在外推适应症可能产生暴露量差异的可能,以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以排除潜在的免疫原性相关并发症。