CDE持续发文，哪些是RWD，如何产生RWE
作者Dr.2，Medicool医库公司董事长
8月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新发布关于公开征求《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》意见的通知。真实世界数据（RWD）是产生真实世界证据（RWE）的基础，高质量的适用的真实世界数据是产生真实世界证据的前提条件。
真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后就能产生真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据经恰当和充分地分析后才有可能形成真实世界证据。
目前真实世界数据普遍存在数据的记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，数据不完整，数据标准和数据模型不统一等问题，对真实世界数据的有效使用形成了障碍。
因此现阶段需明确如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据。
为了让真实世界证据加速落地，CDE连发多个文件。今年1月，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》发布，为业界利用真实世界证据支持药物研发提供了科学可行的指导意见。此次征求意见的《数据指导原则》是《真实世界证据原则》的配套和补充文件，全面阐述真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等内容，详细介绍了针对特定临床研究问题，为达到适用于统计分析而对原始数据所进行的治理，其内容包括但不限于：数据安全性处理、数据提取、数据清洗、数据转化、数据传输和存储、数据质量控制等若干环节。
我国真实世界数据的来源按功能类型主要可分为以下十类。其中包括医院随访部门或第三方授权服务商收集的患者随访数据，以及存储于处方流转平台或医药电商平台的患者院外用药数据。
医院信息系统数据包括结构化和非结构化的数字化或非数字化患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等，通常分散存储于医疗卫生机构的电子病历/电子健康档案（EMR/EHR）、实验室信息管理系统（LIS）、医学影像存档与通讯系统（PACS）、放射信息管理系统（RIS）等不同信息系统中。有些医疗机构在数据集成平台或临床数据中心（CDR）的基础上建立院级科研数据平台，整合患者门诊、住院、随访等各类信息，形成直接用于临床研究的数据。
医院信息系统数据基于临床诊疗实践过程的记录，涵盖临床结局和暴露变量范围较广，尤其电子病历数据在真实世界研究中应用较广。
我国医保支付数据的主要来源有两类，一类是政府、医疗机构建立的基本医疗保险体系，进行医保支付数据库的建立和统一管理，包含有关患者基本信息、医疗服务利用、处方、结算、医疗索赔和计划保健等结构化字段的数据。另一类是商业健康保险数据库，由保险机构建立，数据以保险公司理赔给付与保险期限作为分类指标，数据维度相对简单。
医保系统作为真实世界数据来源，较多用于开展卫生技术评价和药物经济学研究。
登记研究（Registry Study）数据是通过有组织的系统，利用观察性研究的方法搜集临床和其他来源的数据，可用于评价特定疾病、特定健康状况和暴露人群的临床结局。登记研究根据研究定义的人群特点主要包括产品登记、健康服务登记和疾病登记三类，我国的登记研究主要是疾病登记和产品登记研究。其中，医疗机构和企业支持开展的产品登记研究，观察对象是使用某种医药产品的病例，重点观察其不同适应症的效果或监测不良反应。
以特定患者为研究人群，通过整合临床诊疗、医保支付等多种数据来源，数据采集较为规范，一般包括患者自报数据和长期随访数据，观测结局指标通常较为丰富，具有准确性较高、结构化强、人群代表性较好等优点，对于评价药物的有效性、安全性、经济性和依从性具有较好的适用性。
通过国家或区域药品安全性监测网络，从医疗机构、制药公司、医学文献、网络媒体、患者报告结局等渠道，进行数据收集。此外，医疗机构和企业自身建立的自有药品的安全性监测数据库也可能成为此类数据来源的一部分。
药品安全性主动监测数据主要用于开展药物安全性研究及药物流行病学研究。
自然人群队列数据指对普通人群或患有重大疾病人群通过长期前瞻性动态追踪观察，获取的各种数据。自然人群队列数据具有统一标准、信息化共享、时间跨度长和样本量较大的特点，此类RWD可以帮助构建常见疾病风险模型，可对药物研发的精准目标人群定位提供支持。
组学数据作为精准医学的重要支撑，主要包括基因组、表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组等数据，这些数据从系统生物学角度刻画了患者在遗传、生理学、生物学等方面的特征。通常组学数据需要结合临床数据才可能成为适用的RWD。
人口死亡登记是一个国家对其国民的死亡信息持续完整的收集和记录。目前我国有四个系统用于收集人口死亡信息，分别隶属于国家疾控中心、国家卫生健康委员会、公安部和民政部。人口死亡登记数据包含死亡医学证明书中的所有信息，记录了详细的死亡原因和死亡时间，可以产出人群分死因死亡率的数据来源。
患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）是一种来自患者自身测量与评价疾病结局的指标，包括症状、生理、心理、医疗服务满意度等，PRO在药物评价体系发展中越来越重要。其记录有纸质和电子两种方式，后者称为电子患者报告结局（ePRO），ePRO的兴起与应用，使得PRO与电子病历系统对接并形成患者层面的完整数据流成为可能。
个人健康监测数据可通过移动设备（如智能手机、可穿戴设备）实时采集个体生理体征指标。这些数据常产生于普通人群的自我健康管理、医疗机构对慢病患者的监测、医疗保险公司对参保人群健康状况评估的过程，通常存储于可穿戴设备企业、医疗机构数据库以及商业保险公司数据系统等。由于可穿戴设备在收集生理和体征数据方面具有便利性和即时性等优势，与电子健康数据衔接可形成更完整的RWD。
（1） 公共卫生监测数据
我国建立了一系列有关公共卫生监测的数据库，如传染病监测、免疫接种不良事件(Adverse Events Following Immunization，AEFI)监测等，所记录的数据可用于分析传染病的发病情况、疫苗的一般反应和异常反应发生率等。
（2） 患者随访数据
在真实世界临床诊疗环境中，院内电子病历数据往往无法涵盖患者一些重要的临床指标，如总生存期、五年生存率、不良反应信息等，需要补充长期随访数据，才能形成适用的RWD。患者随访数据主要是指以临床研究为目的，医院随访部门或第三方授权服务商以信件、电话、门诊、短信、网络随访等方式对离院患者开展临床终点、康复指导、用药提醒、满意度调查等服务，服务中收集的院外数据，通常存储于医院随访数据系统。通过与病历数据的连接，实现多源临床数据的融合，可最终形成覆盖患者生命周期的完整数据，用以探索疾病发生机制、发展规律、治疗方法、预后相关因素等临床研究问题。
（3） 患者用药数据
患者诊疗过程药品使用数据包括患者信息、药品品类、剂量以及不良反应等信息，通常存储于医院药品管理信息系统、医药电子商务平台、制药企业产品追溯和药品安全性信息数据库，以及药品使用监测平台等。伴随远程诊疗和互联网+慢病管理模式的普及，存储于处方流转平台或医药电商平台的患者院外用药数据逐渐增多，此类数据的有效利用或拼接，可作为患者维度诊疗过程记录的RWD来源。
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